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Transdifférenciation

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La transdifférenciation se définit par le fait que des cellules non souches ou des cellules souches déjà différenciées perdent leurs caractères normaux et acquièrent de nouveaux caractères et de nouvelles fonctions.

Par exemple, chez la souris, une perte importante de cellules produisant de l'insuline dans le pancréas (mimant un diabète de type 1) induit les cellules voisines produisant normalement du glucagon à produire de l'insuline (transdifférenciation cellules alpha en cellules bêta dans les îlots de Langerhans)[1].

Découverte

En 1987, Davis et al reportent le premier cas de transdifférenciation où une cellule a changé d'un type de cellule adulte à un autre. En forçant les fibroblastes embryonnaires de souris à exprimer le facteur MyoD, cela a été démontré suffisant pour les changer en myoblastes.

Exemples naturels de transdifférenciation

Il n'y a pas d'exemples connus où des cellules adultes changent directement d'un lignage à un autre, à l'exception de Turritopsis dohrnii et Turritopsis nutricula. Au lieu de cela, les cellules se dédifférencient, puis se redifférencient en un autre type cellulaire. Chez les tritons, quand la lentille de l'œil est retirée, des cellules épithéliales pigmentées se dédifférencient et se redifférencient en cellule de la lentille.

Alors qu'il était auparavant cru que les cellules de l'œsophage se développaient par la transdifférenciation des muscles lisses, cela s'avéra être faux.

Exemple de transdifférenciation induite et thérapeutique

Le premier exemple d'une transdifférenciation fonctionnelle a été fournie par Ferber et al, en induisant un décalage dans le développement des cellules du foie et les convertissant en cellules similaires aux bêta pancréatiques. Les cellules ont alors induit un large processus de transdifférenciation fonctionnel et durable ayant amélioré l'hyperglycémie chez les souris diabétiques. De plus, les cellules transdifférenciées bêta ont prouvé leur résistance aux attaques autoimmunes caractérisant le diabète de type 1.

L'opération a ensuite été transposée chez l'Homme. En effectuant la transduction d'une cellule hépatique avec un unique gène, Sapir et al ont pu induire la transdifférenciation de cette cellule en cellule bêta.

Cette approche a été démontrée chez la souris, le rat, Xenopus et les tissus humains (Al-Hasani et 2013).

Schématiquement, la démarche s'effectue comme suit : les hépatocytes sont obtenus par l'autopsie du foie de patients diabétiques, mis en culture ex vivo, transduits avec un virus type pdx-1, transdifférenciés en cellules bêta produisant de l'insuline, et retransplantés chez le patient.

Méthodes

Lineage-Instructive Approach

Dans cette approche, les facteurs de transcription de cellules progénitrices des cellules de type ciblé sont transfectés dans une cellule somatique pour induire la transdifférenciation. Il existe deux différents moyens de déterminer quel facteur de transcription utiliser : en commençant avec un grand groupe de facteurs et en les éliminant un par un ou en commençant avec un ou deux facteurs et en en ajoutant plus au fur et à mesure. Une théorie pour expliquer les exactes spécificités est que des TFs ectopiques dirigent la cellule vers un état progéniteur et le redirigent ensuite vers un nouveau type cellulaire. Des réarrangements de la structure de la chromatine via la méthylation de l'ADN ou la modification des histones pourraient aussi jouer un rôle. Voici une liste d'exemples in vitro et in vivo. In vivo, les méthodes de transfection spécifique de cellules murines utilisent le mêeme type de vecteurs que ceux in vitro, mis à part que le vecteur est injecté dans un organe spécifique. Zhou et al. (2008) ont injecté Ngn3, Pdx1 et Mafa dans le lobe splénique dorsal de souris pour reprogrammer les cellules exocrines pancréatiques en cellules bêta afin d'améliorer l'hyperglycémie.

Phase d'approche initiale de l'activation épigénétique

Les cellules somatiques sont transfectées temporairement avec des facteurs de reprogrammation cellulaire (Oct4, Sox2, Nanog, etc.) avant d’être transfectées avec le facteur inhibiteur ou activateur désiré.

Mécanisme d'action

Les facteurs de transcription fonctionnent comme une détente à cours terme jusqu'à un processus irréversible. Les cellules hépatiques transdifférenciées sont observées 8 mois après une unique injection de pdx1.

Le facteur de transcription ectopique inhibe le répertoire d'expression de gènes dans chaque cellule. Cependant, le répertoire de gènes désiré est activé seulement sur une sous-population de cellules prédisposées. Malgré la dédifférenciation massive, l'approche par traçage de lignage démontre que la transdifférenciation a pour origine les cellules adultes.

Notes et références

  1. ↑ Thorel et al., Nature 464, pp1149-1154 (2010)

Voir aussi

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Articles connexes

Bibliographie

Wikipedia anglais

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